Respuesta inmunitaria a la infección por Trichinella spiralis

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 12 de Agosto de 2009)

Trichinella spiralis es un nemátodo de 1-3 mm de longitud que tiene la particularidad de completar su ciclo vital en un solo huésped y residir en dos diferentes hábitats intracelulares. La transmisión ocurre cuando el músculo es ingerido con el parásito en primer estadio larvario, una vez en el intestino delgado las larvas invaden el epitelio del intestino delgado, maduran y se reproducen. En el intestino delgado el macho fertiliza a la hembra, tras lo cual muere y es eliminado con las heces. La hembra fecundada libera las larvas en un periodo de 4-5 días, penetran en las vénulas mesentéricas y se diseminan por el huésped, donde muestran afinidad por el tejido muscular estriado, invadiendo los miotubos diferenciados. En la fase de fecundación e invasión de las larvas del epitelio intestinal, el huésped puede presentar una gastroenteritis con náuseas, vómitos y dolor abdominal. Coincidiendo con el paso de las larvas al torrente sanguíneo se pueden objetivar fiebre y escalofríos, edema facial, especialmente palpebral, hemorragias sunconjuntivales, retinianas, diplopia y fotofobia. Puede aparecer un exantema maculopapular en tronco y extremidades. Es característica la presencia de miositis con mialgias espontáneas y a la presión: según los grupos musculares afectados se pueden evidencias disfagia, trismo, dolor retroorbitario.

Durante un periodo de 20 días los miotubos infectados remodelan la matriz citoplasmática, sintetizan una cápsula de colágeno y se induce la formación de una red vascular alrededor de la célula. Se forma de esta forma un quiste que tiene forma ovalada y un tamaño de 500 mcm, en su interior permanece la larva que puede permanecer infectiva durante varios años. La respuesta inflamatoria alrededor del miotubo infectado incluye la formación de un granuloma con abundantes macrófagos en la perifería. M. V. Fabre, D. P. Beiting, S. K. Bliss, and J. A. Appleton. Immunity to Trichinella spiralis muscle infection. Veterinary Parasitology 159 (3-4):245-248, 2009; sostienen la hipótesis de que la modulación de la respuesta inflamatoria por T. spiralis se realiza a través de la IL-10. En ratones genéticamente deficientes en IL-10 se ha podido comprobar una respuesta inflamatoria mas intensa con aumento de la miositis y disminución de la supervivencia de la larva en los quistes. A este respecto, la inhibición de la oxido nítrico sintetasa mejora la supervivencia de las larvas.

Los hallazgos de laboratorio que apoyan el diagnóstico incluyen leucocitosis con eosinofilia, aumento de las enzimas musculares e hipoalbuminemia con hipergammaglobulinemia con aumento de la IgE. La serología se positiviza a partir de la segunda semana de enfermedad. 

Los antígenos inmunodominantes de las larvas son distintos a las del gusano adulto, esta variación antigénica ocurre en un corto periodo de tiempo (36-48 h) requerido para que el gusano pase de la fase larvaria a la de gusano adulto. Los mecanismos de regulación inmune dirigidos por Trichinella spiralis estan encaminados a preservar la viabilidad del quiste. Durante la fase de infección muscular crónica los niveles de IgG1, IgG2 e IgE aumentan considerablemente y se produce una intensa respuesta Th2 en los ganglios linfáticos cervicales. Después de la estimulación del huésped por antígenos larvarios se induce la producción de IFN-γ , IL-10 e IL-5, se potencia una respuesta inflamatoria de tipo Th2 que favorece la supervivencia y viabilidad de los quistes.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Inmunidad innata e infección viral

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 23 de Septiembre de 2008)

Todos los organismos vivos han desarrollado diversos mecanismos para protegerse de la invasión por microorganismos, incluyendo los virus. La producción de anticuerpos neutralizantes, la activación de linfocitos T citotóxicos y células natural-killer (NK) son aspectos esenciales en la respuesta inmunitaria frente a los virus; sin embargo, otras células también poseen mecanismos de defensa frente a las infecciones virales. Los interferones (IFN) de tipo I son las principales citokinas implicadas en la respuesta antiviral, producidas por todas las células nucleadas del huésped, agrupan múltiples isoformas de IFN-α, IFN-β, y otros miembros como IFN-κ, IFN-ε. Por el contrario los interferones de tipo II (IFN-γ) tan sólo se producen en los linfocitos T y células NK. Por último, los interferones de tipo III, recientemente identificados, incluyen el IFN-λ1, IFN-λ2, IFN-λ3. No hace falta decir que cada tipo de IFN tiene diferentes receptores celulares y que a través de ellos se regula la expresión de diferentes genes, fomentando la formación de diferentes proteínas estructurales o induciendo la apoptosis celular. La expresión de los IFN de tipo I esta regulada por un sistema de señalización intracelular que reconoce patrones moleculares específicos de microorganismos, en el caso de los virus, los ácidos nucleicos virales que son reconocidos fundamentalmente por los receptores Toll-like (TLR), los receptores RLR y NLR.

  

Diversos virus se introducen en las células, estimulando la vía de endocitosis; todas las vesículas de endocitosis son inspeccionadas por los receptores endosómicos de inmunidad innata. Los receptores endosómicos TLR incluyen los TLR-3, TLR-7, TLR-8 y TLR-9. Los TLR-7 y TLR-9 se expresan en gran cantidad en las células dendríticas que en respuesta a su estimulación, producen grandes cantidades de IFN de tipo I. Recientemente se ha identificado una proteína del retículo endoplásmico (UNC93B1) que resulta esencial para la circulación de TLR-7 y TLR-9 hacia las vesículas endosómicas. Los TLR-7 reconocen diversos ligandos de virus RNA, por su parte los TLR-3 reconocen ligandos de RNA de doble cadena. Estos mecanismos de señalización los recogen en su trabajo Shohei Koyama, Ken J. Ishii, Cevayir Coban, and Shizuo Akira. Innate immune response to viral infection. Cytokine 2008; In Press, Otros receptores intracelulares como los RLR reconocen patrones específicos de gran variedad de virus incluyendo virus influenza, virus de la encefalitis japonesa y de la familia picornavirus y parece jugar un papel fundamental en el reconocimiento de virus RNA en células dendríticas, fibroblastos y macrófagos. El RNA de doble cadena no debe existir en las células del huésped, que es reconocido como un bioproducto de replicación viral a través de los receptores TLR-3 que activan la secreción de citokinas fundamentalmente IL-12. En contraste con el RNA de doble cadena, en RNA monocatenario existe no sólo en los virus, sino también en las células del huésped; para solucionar este problema el TLR-7 y TLR-8 y los receptores RLR reconocen secuencias de dinucleotidos GU y AU, frecuentes en los RNA monocatenarios de origen viral, como son los virus influenza y el HIV. Los TLR-9 reconocen el DNA no metilado y DNA viral, iespecialmente a través de la secuencia CpG no habitual en las células del huésped.

Además de los TLR endosómicos, los TLR-2 y TLR-4 estan implicados en el reconocimiento de virus en la superficie de la célula activando la producción de mediadores proinflamatorios. Los TLR-2 se ha demostrado que pueden detectar componentes del virus del sarampión, herpesvirus y hepatitis C. Los TLR-4 producen respuesta al contacto con retrovirus y virus respiratorio sincitial.

En el proceso de evolución y adaptación interespecies, los virus han desarrollado mecanismos diversos de inhibición de la respuesta de IFN de tipo I en las células que infectan. Por ejemplo, el virus vaccinia E3L y el virus influenza NS1 poseen proteínas capaces de inhibir la producción de IFN de tipo I.

Estas y otras observaciones plantean la hipótesis de que la respuesta de inmunidad innata del huésped es fundamental para la posterior respuesta de inmunidad adaptativa frente a una infección viral.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Inmunidad innata e infección tuberculosa

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 18 de Septiembre de 2008)

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 1 de cada 3 personas es portador latente de M. tuberculosis, pero tan sólo el 10% de ellos desarrollará a lo largo de su vida la enfermedad. Hoy sabemos que el riesgo de desarrollar la enfermedad es mayor en pacientes inmunocomprometidos, por lo que el papel de la inmunidad del huésped para contener la enfermedad parece fundamental. Aunque se están desarrollando diversas estrategias vacunales, hasta el presente la única posibilidad de vacunación es una cepa atenuada de M. bovis, también conocida como bacilo de Calmette-Guerin (BCG). Su eficacia puede oscilar entre el 20-80%, influenciada por el área geográfica donde se aplique. Además, durante la última década se han ido generalizando la aparición de Mycobacterias multiresistentes. Daniel S. Korbel, Bianca Schneider, and Ulrich E. Schaible. Innate immunity in tuberculosis: myths and truth. Microbes and Infection 2008; In Press, Uncorrected Proof; nos ofrecen esta revisión del estado de conocimiento actual del comportamiento de la inmunidad innata en la infección tuberculosa.

M. tuberculosis es habitualmente transmitido por vía respiratoria mediante aerosoles, las primeras células que encuentra el bacilo en su camino hacia la diseminación son los macrófagos alveolares y las células dendríticas. M. tuberculosis sobrevive en el interior de los macrófagos alveolares y en algunas ocasiones en el interior de las células dendríticas. Sólo los macrófagos activados por IFN- γ, que es secretado por las células natural-killer (NK) y linfocitos T bajo el estímulo de la IL-12 e IL-18 producidas por las células dendríticas, pueden eliminar al bacilo. La activación de las células dendríticas mediada por los receptores TLR implica la producción de moléculas coestimuladoras y citokinas proinflamatorias.

Las células dendríticas en contacto con material de la mycobacteria se activan a través de los receptores Toll-like (TLR) y migran a los ganglios linfáticos donde inician la respuesta inmunitaria específica. La IL-12 es sinérgica con la IL-18, ambas activan las células NK y desencadenan una respuesta inmunitaria de tipo Th1, donde lo mas destacable es la producción de IFN- γ, que como es dicho activa a los macrófagos para que su actividad microbicida sea mas eficiente, aumentando la producción de citokinas y factor de necrosis tumoral (TNF). En mas del 90% de los pacientes infectados la formación del granuloma tuberculoso supone un ciclo de activación y supresión del sistema inmune de cara a limitar la progresión de la infección, pero a la vez evitar que la respuesta inflamatoria desencadenada sea lo suficientemente intensa como para originar daño al huésped. Durante este periodo Mycobacterium tuberculosis reduce su metabolismo hasta permanecer en un estado de quiescencia en tanto los mecanismos de contención inmunológicos sean eficientes. En situaciones de inmunodeficiencia funcional los focos infecciosos aumentan el contenido caseoso y puede abrirse al exterior de los alveolos, diseminándose las mycobacterias con la tos. En el momento actual se admite que durante la fase latente de la enfermedad, los mecanismos innatos de inmunidad trabajan para contener la infección; sin embargo, cuando se produce la reactivación de la enfermedad no esta claro cual es el papel de la inmunidad innata.

Los neutrófilos presentan un amplio abanico de receptores capaces de reconocer bacterias tanto opsonizadas como no opsonizadas. La mayoría de las bacterias fagocitadas son rápidamente destruidas tras la fusión de los fagosomas con los lisosomas citoplasmáticos. Además, en respuesta al patrón de receptores estimulados el neutrófilo puede liberar citoquinas proinflamatorias como IFN- γ, TNF-α. Durante la fase de infección aguda se ha demostrado que se produce un aflujo de neutrófilos al lugar de la infección; algunas observaciones sugieren que la apoptosis de los neutrófilos con M. tuberculosis fagocitados puede modular la respuesta inmunitaria específica.

Tras la fagocitosis comienza el estadio de vida intracelular de la bacteria que se protege así, frente a otros factores humorales antibacterianos. M. tuberculosis ha desarrollado gran número de receptores que le permiten estimular la fagocitosis. Sabemos que M. tuberculosis se une al receptor del complemento CR3, a los receptores de manosa, la proteína A y D de surfactante y el CD14. Mediante la activación de estos receptores se facilita la entrada silente de M. tuberculosis en la célula sin disparar la cascada de reactantes oxidativos. En contraste la unión intracelular de antígenos de la micobacteria con receptores TLR origina la expresión de mediadores proinflamatorios. Los receptores TLR para Mycobacterias incluyen las uniones al dinucleotido CpG que es reconocido específicamente por el TLR-9. Lipoproteínas como la lipoproteína p19 de Mycobacterium tuberculosis tiene ligandos específicos en el TLR-2. El TLR-4 que se ha propuesto como un sensor para los lipopolisacáridos de las bacterias gram negativas también se ha propuesto como un receptor para mycobacterias.

En el momento actual existe controversia sobre si la reactivación de la tuberculosis latente, originando la enfermedad tuberculosa, se debe a una disminución de la inmunidad innata, de la inmunidad adaptativa o de ambas.  

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Inducción de tolerancia oral específica (SOTI) en pediatría: Algunas evidencias

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 14 de Noviembre de 2010)

La prevalencia de alergia alimentaria mediada por IgE se estima entre 1.6 y 6% y habitualmente carecen de tratamiento; la exposición accidental a alguno de los alimentos responsables conlleva el desarrollo de graves reacciones alérgicas que pueden poner en peligro la vida del paciente. Algunos estudios han demostrado que las familias de hijos con algún tipo de alergia alimentaria tienen peculiaridade psicológicas que se traducen en mayor ansiedad y una calidad de vida reducida. Aunque la alergia alimentaria, en particular la alergia a leche de vaca y huevo, pueden resolverse de forma espontánea, muchos de estos niños continuan siendo alérgicos al llegar a la vida adulta.

La inducción de tolerancia oral específica (SOTI) se refiere a la progresiva exposición oral al alergeno responsable. Después de realizar SOTI, los niños pueden catalogarse de verdaderamente tolerantes si la tolerancia se demuestra después de una eliminación secundaria del alergeno con reexposición posterior. De esta forma se demuestra que el efecto inmunomodulador es mantenido y no debido a una tolerancia transitoria. El concepto de desensibilización no es nuevo, de hecho la desensibilización frente a neumoalérgenos ya ha sido demostrada en dos revisiones Cochrane.

A priori la edad de inclusión en SOTI, basándose en los estudios publicados, serian todos los pacientes alérgicos entre 0 y 18 años. En H. R. Fisher, G. D. Toit, and G. Lack. Specific oral tolerance induction in food allergic children: is oral desensitisation more effective than allergen avoidance?: A meta-analysis of published RCTs. Arch.Dis.Child, 2010; se compara la eficacia de SOTI en la inducción de tolerancia oral. Tras completar la revisión de la literatura los autores seleccionan 15 artículos que cumplen los criterios predeterminados de inclusión. Estos estudios son bastante heterogéneos y en todos ellos se aprecia tolerancia mas frecuentemente tras aplicar SOTI que tras placebo; sin embargo aunque este metanálisis demuestra que SOTI a alimentos es eficaz para inducir tolerancia el RR relativo de alergia después de SOTI es estadísticamente no siginificativo (RR=0.6: IC 95% 0.3-1.15), en consecuencia según este metanálisis, y a falta de mas estudios al respecto, SOTI no puede ser recomendado como método rutinario para inducir tolerancia.

Otros autores obtienen buenos resultados con la inducción de tolerancia en alergias alimentarias. En T. D. Green and A. W. Burks. Oral food desensitization. Curr.Allergy Asthma Rep. 10 (6):391-397, 2010; se desarrolla el protocolo SOTI en 6 sujetos con alergia al huevo. Se trata de un ensayo no controlado. Los autores recomiendan comenzar con la ingestión de 1 mg de clara de huevo, incrementando la cantidad ingerida al doble a intervalos de 30 minutos, hasta un total de 5 ingestas al día. La cantidad se va incrementando en días sucesivos hasta que aparezcan síntomas. Si el sujeto desarrolla síntomas se le administra adrenalina IM, antihistamínicos IV, oxígeno y salbutamol nebulizado. Según estos autores se puede inducir tolerancia al huevo en pocas semanas. En N. Itoh, Y. Itagaki, and K. Kurihara. Rush specific oral tolerance induction in school-age children with severe egg allergy: one year follow up. Allergol.Int. 59 (1):43-51, 2010; se obtienen conclusiones similares a las del trabajo de TD Green, comentado anteriormente.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Rinitis alérgica: Guía de tratamiento

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 29 de Marzo de 2006)

Esta patología afecta del 10 al 30% de los adultos y hasta un 40% de los niños; sin embargo, se sabe que su prevalencia ha aumentado en los últimos años. La rinitis alérgica es clasificada habitualmente en estacional o perenne. Los pacientes con rinitis alérgica muestran síntomas en respuesta a la exposición al polen al que están sensibilizados, por tanto su presentación será estacional dependiendo del área geográfica que consideremos. Por el contrario los pacientes con rinitis alérgica perenne, exhiben síntomas durante todo el año; los antígenos habituales que desencadenan este tipo de rinitis son ácaros del polvo, cucaracha, mohos, caspa animal y alergenos profesionales. Este tipo de rinitis alérgica puede incluir entre sus desencadenantes componentes no alérgicos, que funcionan como irritantes, se incluiría aquí el humo del tabaco.

La rinitis alérgica puede diagnosticarse rápidamente por el exámen físico, los cornetes nasales pueden estar edematosos o pálidos, hipertrofia faríngea, edema palpebral y las líneas de Dennie-Morgan. El prick-test o la determinación de IgE específica pueden ayudar a identificar el antígeno responsable.

Los síntomas mas comunes de la rinitis alérgica incluyen estornudos, rinorrea, congestión y prurito conjuntival, congestión nasal y cefalea, esta última especialmente frecuente en la rinitis perenne.

   El tratamiento de la rinitis alérgica debe orientarse a controlar los síntomas y evitar exacerbaciones de procesos asociados como sinusitis o asma. Se estima que el 40% de los pacientes con rinitis alérgica tienen asma concomitante.

La guía para el manejo de la rinitis alérgica se basa en el resultado de diversos ensayos clínicos aleatorizados y viene recogida en el artículo publicado por B. M. Prenner and E. Schenkel. Allergic rhinitis: treatment based on patient profiles. Am.J.Med. 119 (3):230-237, 2006. Las recomendaciones incluyen evitación del alergeno, tratamiento farmacológico escalonado e inmunoterapia.

• Evitación del alergeno, que requiere identificarlo mediante prick-test y/o determinación de IgE específicas.
• Los antihistamínicos orales de segunda generación son recomendados como primera línea de tratamiento. Los síntomas son controlados a la hora de su administración y generalmente son bien tolerados.
• Antihistamínicos tópicos. El mejor estudiado es la azelastina que diversos ensayos clínicos le otorgan una efectividad similar a la cetirizina o loratadina oral. Se administra en dos dosis diarias y su efecto es rápido. Su principal inconveniente es el sabor amargo que deja en la boca reportado por el 20% de los pacientes.
• Descongestivos nasales. La asociación de pseudoefedrina a los antihistamínicos orales ha demostrado ser mas eficaz que la administración de antihistamínicos solos.
• Corticoides intranasales son muy efectivos en el control de los síntomas de la rinitis alérgica. También se observan efectos beneficiosos cuando se administran de forma profiláctica al menos 2 semanas antes del inicio de la estación polínica.
• Antagonistas de los leucotrienos. Diversos ensayos han de mostrado beneficio con la asociación de antihistamínicos y Montelukast mucho mas que con la administración de antihistamínicos solos en pacientes con rinitis alérgica.

El primer escalón terapéutico de la rinitis alérgica incluiría la administración de antihistamínicos de segunda generación por vía oral. Si persisten los síntomas pasamos al segundo escalón que asocia además corticoides nasales tópicos y/o descongestivos nasales (pseudoefedrina). Si persisten los síntomas asociamos a lo anterior antagonistas de los leucotrienos.

 Prof. Dr. José Uberos Fernández

Omalizumab combinado con corticoides en el tratamiento del asma grave

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 15 de Diciembre de 2010)

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal que tiene alta afinidad por los receptores IgE, en consecuencia bloquea los receptores de membrana frente a la IgE libre en mastocitos y células cebadas, inhibiendo en consecuencia la liberación de mediadores. La indicación actual incluye pacientes con asma de moderada a severa con niveles elevados de IgE, que permanecen mal controlados con altas dosis de corticoides y beta-2 inhalados. El omalizumab esta disponible únicamente como presentación subcutánea y esta indicada su utilización por encima de los 6 años.

En G. J. Rodrigo, H. Neffen, and J. A. Castro-Rodriguez.Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab versus placebo as add on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest, 2010; se evalua la eficacia y seguridad de omalizumab comparada con placebo mediante una revisión sistemática de ensayos clínicos realizados al efecto. Se escogen 8 ensayos clínicos entre 118 estudios releveantes, lo que supone 3429 pacientes. Los pacientes que toman omalizumab precisan menos corticoides que los que reciben placebo y presentan menor riesgo de exacerbaciones de asma, precisando menos dosis de medicación de rescate. Los datos sugieren que este efecto podría ser independiente de la duración de tratamiento, edad y severidad del asma. La frecuencia de efectos adversos registrados fue similar a placebo. La dosis recomendada de omalizumab es de 0.016 mg/Kg cada 2-4 semanas.

  Prof. Dr. José Uberos Fernández

Alergia al kiwi

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 28 de Diciembre de 2005)

El Kiwi es una fruta originaria del valle de Yangze en China, desde donde fue exportada a Nueva Zelanda y de ahí al resto del mundo; iniciando su cultivo comercial a finales del la década de 1930. La composición del Kiwi puede consultarse en la Tabla destacada a pie de página.

La alergia a este fruto fue descrita por primera vez en 1981, relacionados con una sintomatología de predominio oral y anafilaxia. El principal interés de este tipo de alergia radica en la frecuencia de reactividad cruzada con otras alergias como plátano, látex y polen.  J. S. Lucas, S. A. Lewis, and J. O. Hourihane. Kiwi fruit allergy: a review. Pediatr.Allergy Immunol. 14 (6):420-428, 2003; publican este artículo de revisión sobre este tipo de alergia, destacando los aspectos mas novedosos conocidos hasta el momento. Puede también consultarse la página de Internet:  Internet Symposium on Food Allergens.

La alergia al kiwi se ha relacionado en el momento actual con dos principales alergenos Act c1 y Act c2 (ver Tabla anexa):

Proteins / Glycoproteins	Allergen Nomenclature	References
Actinidin (30 kDa)	Act c 1	Pastorello et al. 1998
43-kDa-Allergen	Act c 2 *	Möller et al. 1997a
Allergens: 13, 22, 30, 67 kDa	none	Möller et al. 1997b
Allergens: 10-12 kDa, 20-25 kDa	none	Voitenko et al. 1997
Allergens: 12, 17, 24, 28 kDa	none	Pastorello et al. 1996, 1998
12 Allergens: 15-94 kDa	none	Rudeschko et al. 1998

 * proposed name not yet listed in WHO/IUIS Allergen Nomenclature

El principal problema que plantea en el momento actual la confirmación del diagnóstico de alergia a kiwi es la ausencia de estandarización de los extractos de la fruta para su uso en las pruebas cutáneas. La mayoría de los autores realizan una prueba de prick-prick con fruta fresca o extracto acuoso de la fruta extraído exproceso, ya que la mayoría de los extractos comerciales tienen hasta el presente baja rentabilidad diagnóstica. Una técnica descrita para la elaboración de extracto fresco de la piel de la fruta es el siguiente: Se obtuvieron 1,5 g de polvillo de piel de kiwi mediante el cepillado suave de la parte externa de la fruta. Este polvillo se diluyó en 35 ml de tampón fosfato salino (PBS) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente; posteriormente, el resultante se centrifugó durante 10 minutos a 1000g. El sobrenadante obtenido se pasó por un filtro Millipore de 45 mm.

El papel de la IgE específica es igual de poco claro,  ya que aunque la mayoría de las series comunican una sensibilidad cercana al 100% de los pacientes con síntomas severos, la sensibilidad es muy inferior en los pacientes con síntomas moderados o leves. Se han descrito diversos métodos para aislar los alergenos de la fruta con fines diagnósticos:

Extract / Purified Allergens	Methods	References
protein extract	fresh fruit homogenized in phosphate buffer, centrifuged and dialyzed	Pastorello et al. 1998
protein extract	fresh fruit homogenized in acetone (-40°C), precipitates washed, filtered, lyophylized and, water extracted	Möller et al. 1997a
protein extract	comparison of extraction buffers: phosphate-buffered saline and  borate-buffered saline	Voitenko et al. 1997
actinidin	covalent chromatography (thiol-disulfide interchange)	Thomas et al. 1995
43-kDa-Allergen (Act c 2)	IEC, SDS-PAGE / electroelution	Möller et al. 1997a
30-kDa-Allergen (Act c 1) and 17, 24, 28-kDa Allergens	IEC	Pastorello et al. 1998

   

Composisión del Kiwi.

Nutrients: Content per 100 g
Energy 217 kJ (51 kcal)	Iron 800 µg	Carbohydrates
Water 83.8 g	Phosphorus 30 mg	Sucrose 1250 mg
Protein 1.0 g	Chloride 65 mg	Glucose 4490 mg
Lipid 0.6 g		Fructose 3540 mg
Carbohydrate 9.3 g	Vitamins
Organic acids 1.5 g	Carotene 370 µg	Organic acids
Fiber 3.9 g	Vitamin B1 17 µg	Malic acid 500 mg
Minerals 0.7 g	Vitamin B2 50 µg	Citric acid 990 mg
	Nicotinamide 410 µg	Oxalic acid traces
Minerals	Vitamin C 20-300 µg	Salicylic acid 320 µg
Sodium 4 mg
Potassium 295 mg
Magnesium 25 mg
Calcium 40 mg

Ref: Deutsche Forschungsanstalt für Lebensmittelchemie, Garching bei München (ed), Der kleine "Souci-Fachmann-Kraut" Lebensmitteltabelle für die Praxis, WVG, Stuttgart 1991

  

Prof. Dr´José Uberos Fernández

Inmunoterapia en la rinoconjuntivitis alérgica de niños y adolescentes: Una revisión sistemática

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 15 de Febrero de 2009)

En el momento actual dos son las opciones terapéuticas en la rinoconjuntivitis alérgica: tratamiento sintomático y/o inmunoterapia. La inmunoterapia tradicional con inoculación subcutánea de antígenos específicos es una opción que se ha utilizado con resultados variables, que si bien en muchos casos no previene los síntomas, puede alterar el curso natural de la enfermedad disminuyendo los requerimientos de medicación; o al menos este es el argumento de la mayoría de los alergólogos. La aparición de nuevas vías de administración como la nasal, oral o sublingual, alternativas a la inmunoterapia tradicional por vía subcutánea, ha hecho de la inmunoterpia una opción mas atractiva en el tratamiento de patologías alérgicas como la rinoconjuntivitis. Por desgracia, no existen datos concluyentes hasta la fecha que permitan conocer cual es la eficacia de la inmunoterapia, independientemente de la vía de administración en niños con rinoconjuntivitis alérgica. E. Roder, M. Y. Berger, Groot H. de, and R. G. van Wijk. Immunotherapy in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: a systematic review. Pediatr.Allergy Immunol. 19 (3):197-207, 2008; publican esta revisión sistemática donde se analizan 1629 artículos publicados; tras analizar su contenido (abstract y título) y eliminar aquellos artículos de lengua no inglesa (lo que supone un dato a tener en cuenta a la hora de analizar los resultados) los autores seleccionan 28 ensayos clínicos, 6 correspondientes a inmunoterapia subcutánea, 4 a inmunoterapia nasal, 7 a inmunoterapia oral y 11 a inmunoterapia sublingual. En la mayoría de los ensayos (n=19) se utilizaban alergenos estacionales.

En líneas generales, los autores concluyen que la calidad metodológica de los estudios fue baja; además independientemente de la vía de administración los autores no obtienen evidencias de la eficacia de la inmunoterapia, aunque la eficacia podría haber variado para diferentes alergenos considerados en algunos estudios en su conjunto.

Los autores concluyen que en el momento actual no existen argumentos de peso para considerar a la inmunoterapia como opción terapéutica en la rinoconjuntivitis alérgica de niños y adolescentes.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Inmunoterapia en alergia

(Reseña publicada en la WEB e la SEPEAP el 26 de Noviembre de 2006)

En Joint Task Force on Practice Parameters, Asthma and Immunology American Academy of Allergy, Asthma and Immunology American College of Allergy, and Asthma and Immunology Joint Council of Allergy. Allergen immunotherapy: a practice parameter second update. J Allergy Clin.Immunol. 120 (3 Suppl):S25-S85, 2007; se revisan las recomendaciones de inmunoterapia en pacientes con asma, rinitis/conjuntivitis alérgica o hipersensibilidad al veneno de himenópteros. La evaluación de estos pacientes debe incluir una historia detallada de las épocas de exacerbación, exploración física minuciosa y los test adecuados para determinar IgE específica. El método de prick es el utilizado habitualmente, aunque las determinaciones in vitro de IgE frente a los alergenos mas prevalentes puede también utilizarse.

No se debería plantear la inmunoterapia como opción terapéutica de aquellos pacientes en los que no se detecte IgE específica aumentada. Ante todo debe tenerse en cuenta que cualquier opción terapéutica que se considere tiene beneficios, riesgos y costos implícitos. A la hora de decantarse o no por la inmunoterapia, la severidad de la enfermedad y la respuesta o no, a las otras opciones terapéuticas son factores importantes de decisión. En este sentido, los pacientes con asma bronquial o rinitis alérgica en quienes los síntomas no son bien controlados con medicación pueden ser candidatos a la inmunoterapia. Por supuesto los pacientes con riesgo de anafilaxia tras picaduras de himenópteros deben recibir inmunoterapia.

La inmunoterapia ofrece la oportunidad de modificar el curso de la enfermedad alérgica mediante la administración de alergenos subcutáneos en dosis crecientes. La inmunoterapia por inyección incluye la inyección semanal de dosis graduales del extracto del alergeno hasta que se alcanza una dosis de mantenimiento. Las inyecciones de mantenimiento se administran mensualmente por dos a tres años. El efecto beneficioso se ejerce a través de la regulación de los dos tipos de linfocitos T helper existentes: TH1, importantes en la inmunidad protectora frente a agentes infecciosos, y que sintetizan interferón gamma, IL-2, IL-12, IL-18 y FNT alfa y beta; Los linfocitos TH2 sintetizan IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 y IL-13 y median la respuesta inflamatoria alérgica. El efecto de la inmunoterapia consiste en incrementar el número de linfocitos TH1 y disminuir los TH2, lo que se traduce en aumento de la subfracción de inmunoglobulina IgG4 y disminución de la IgE. Becker et al.. Immunotherapy. CMAJ. 173 (6 Suppl):S46-S50, 2005; revisan la evidencia existente sobre la utilidad de la inmunoterapia en nuestros días; diversos metaanálisis han demostrado su efectividad. Mejora de la función pulmonar (OR 2.87, 95% CI 1.82–4.52), reducción en la necesidad de medicación (OR 2.00, 95% CI 1.46–2.72).Las pruebas agrupadas en la revisión de M. J. Abramson, R. M. Puy, and J. M. Weiner. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database.Syst.Rev. (4):CD001186, 2003;  confirman la eficacia de la inmunoterapia en cuanto a una reducción de los síntomas de asma y del uso de la medicación de contra el asma, pero proporcionan una orientación limitada en cuanto al tamaño del beneficio en comparación con otros tratamientos. Se desconoce si el efecto es el mismo en los pacientes que reciben corticosteroides inhalados como en aquellos que no los reciben. Los datos existentes indican que la inmunoterapia se puede considerar cuando el asma es extrínseca y cuando se identifica un alergeno pertinente clínicamente inevitable. Debe usarse un extracto efectivo específico y debe haber flexibilidad en el esquema de las dosis. La inquietud sobre los efectos secundarios debe abordarse plenamente con los pacientes. Además parece prudente observar el tiempo suficiente para tratar cualquier reacción grave sistémica (en general 45 minutos) y se deben tener a disposición las medidas de reanimación adecuadas debido a la bien conocida posibilidad de anafilaxia.

Frente a la inmunoterapia por inyección se están desarrollando alternativas como la administración inhalada de alergeno. Sobre todo en pediatría las inyecciones pueden ser eventos adversos menores e incómodos porque con frecuencia ocurre inflamación en el sitio de la inyección. Las reacciones sistémicas son poco frecuentes y la anafilaxia es rara, pero ocasionalmente se han notificado muertes. Por estas razones, se ha buscado una vía más segura para la administración de la inmunoterapia. La administración nasal es efectiva, pero su uso puede estar limitado por los efectos secundarios locales (rinorrea, obstrucción y estornudo), que es también lo que ocurre en la administración bronquial (sibilancias y disnea). Los estudios que evalúan la vía oral han indicado que carecen de eficacia, probablemente debido al fracaso en la absorción del alergeno. La atención por consiguiente se ha centrado en la vía sublingual, en la cual el extracto del alergeno se mantiene bajo la lengua para permitir su absorción a través de la mucosa sublingual. D. R. Wilson, L. I. Torres, and S. R. Durham. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database.Syst.Rev. (2):CD002893, 2003; realizan una revisión sistemática sobre la utilidad de la administración sublingual de alergeno en inmunoterapia frente a rinitis alérgica. Una amplia gama de alergenos fue administrada en estos estudios (ácaro del polvo doméstico (seis), gramínea (cinco), parietaria (cinco), olivo (dos), ambrosia, gato, árbol y ciprés (uno cada uno)). Cuatro estudios reclutaron exclusivamente niños. Esta revisión sistemática de la inmunoterapia con alergeno administrada por vía sublingual ha identificado 22 ensayos controlados aleatorios con datos suficientes para la inclusión en el metanálisis. Esta revisión sistemática y el metanálisis demuestran la eficacia de la inmunoterapia sublingual comparada con placebo, en cuanto a una reducción de las puntuaciones de los síntomas de rinitis y de las necesidades de fármacos antialérgicos. Sin duda uno de los aspectos mas interesantes de esta forma de administración es su seguridad, dado el escaso número de efectos adversos, lo que permite la administración domiciliaria del alergeno.

Como norma general las sesiones de inmunoterapia deben suspenderse durante las exacerbaciones de asma, el registro del pico flujo espiratorio puede ser de utilidad para decidir el momento de continuar con las sesiones de inmunoterapia. Las inyecciones del alergeno utilizado en inmunoterapia pueden originar reacciones locales o sistémicas. Las reacciones locales pueden ser manejadas administrando tratamiento tópico con corticoides o antihistamínicos orales. Las reacciones sistémicas pueden dar lugar a anafilaxia, en estos casos es recomendable la administración de adrenalina (0.5 ml, IM).

Los extractos alergénicos utilizados en inmunoterapia se definen como mezclas complejas de alergenos y moléculas no alergénicas con componentes de bajo peso molecular como sales o pigmentos; no obstante tanto su eficacia como su seguridad dependen en gran medida de su pureza. Se define la inmunoterapia alergénica como la administración repetida de un alergeno en pacientes con síntomas o historia clínica de sensibilización a un alergeno específico. La inmunoterapia alergénica tiene como finalidad inducir tolerancia inmunológica a un alergeno, mediante un incremento de la respuesta y generación de linfocitos regulatorios CD24 y CD25.

Prof.Dr. José Uberos Fernández 

Inmunodeficiencia variable común

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 11 de Mayo e 2008)

La inmunodeficiencia variable común es un trastorno que se caaracteriza por una notable disminución de las inmunoglobulinas en niños por encima de los 2 años de edad y en ausencia de otras causas de hipo/agammaglobulinemia con respuesta disminuida a las vacunaciones sistemáticas. Su incidencia varía entre 1:10.000 y 1:50.000. Los sintomas pueden aparecer en cualquier momento de la vida con dos franjas de máxima aparición: entre los 5-10 años y entre los 20-30 años. Como regla general debe sospecharse la existencia de una inmunodeficiencia si el paciente tiene mas de tres infecciones graves o si una infección tiene una duración superior a las 4 semanas o ante la presencia de una infección poco frecuente como una infección oportunista.

La inmunodeficiencia variable común pueden ser de aparición esporádica, aunque de un 10-20% son de aparición familiar, con patrones de herencia dominante o recesiva, siendo esta última la mas frecuente. La inmunodeficiencia variable común y el defecto selectivo de IgA se pueden presentar en la misma familia lo que ha sugerido a algunos autores la posibilidad de que existan mecanismos patogénicos comunes.

En E. Glocker, S. Ehl, y B. Grimbacher. Common variable immunodeficiency in children. Curr.Opin.Pediatr 19 (6):685-692, 2007; se presentan10 signos de alerta de posible existencia de inmunodeficiencia y que se reprodecen en la figura siguiente extraida de la publicación original.

El cuadro clínico de la inmunodeficiencia variable común puede agrupar infecciones bacterianas recurrentes tento de vías respiratorias como de aparato digestivo, enfermedades de tipo granulomatosas o autoinmunes, así como enfermedades linfoproliferativas. La forma de presentación mas frecuente consiste en infecciones broncopulmonares o sinusales causadas pir bacterias capsuladas como S. pneumoniae, Moraxella catarralis y Haemophilus influenzae. Dichas infecciones recurrentes originan cambios irreversibles en el tejido pulmonar con aparición de atelectasias, fibrosis y finalmente insuficiencia respiratoria. Le siguen en frecuencia las infecciones del aparato digestivo y aquí son las infecciones por Campylobacter jejuni y las infestaciones por Giardia lamblia las mas frecuentes. Es también frecuente la observación en este grupo de pacientes la presencia de una enfermedad inflamatoria intestinal tipo Crohn que afecta al colon.

En los pacientes con inmunodeficiencia variable común las infecciones virales se controlan de forma satisfactoria, pueden presentarse reactivaciones de infecciones por virus herpes tipo 1 o varicela-zoster. Al igual que se observa en pacientes con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X se produce una mayor condensación de infecciones del SNC por ECHO 11.

En algunos pacientes con inmunodeficiencia variable predominan las manifestaciones de tipo autoinmune; así pueden observarse trombopenia autoinmune y anemia hemolítica autoinmune incluso antes de que se manifiesten las infecciones de repetición.

Diagnóstico.

Como regla existen concentraciones bajas de IgA e IgG, al menos el 85% de los pacientes muestran además reducción de la IgM, aunque no es constante. Deben descartarse otras causas de hipogammaglobulinemia secundarias. La disminución de la cantidad total con frecuencia supone una disminución de la concentración de IgG específica frente a antígenos vacunales, no obstante la presencia de estos antígenos no descarta la existencia de una inmunodeficiencia variable común. En la actualidad la clasificación de la inmunodeficiencia variable común se fundamenta en la identificación de subtipos de linfocitos activados por inmunofluorescencia:

• Los linfocitos B naive, que expresan IgM/IgD, pero son negativos para CD27.
• Linfocitos IgM de memoria, que son positivos para IgM, IgD y CD27.
• Linfocitos B de memoria con cambio de isotipo, que son negativos para IgM, pero son positivos para IgG, IgA o CD27

Otros autores, han propuesto una clasificación basada en las alteraciones de los linfocitos T CD4+ naive.

En los pacientes varones debe hacerse diagnóstico diferencial con otras inmunodeficiencias primarias como la inmunodeficiencia ligada al cromosoma X, en estos esta muy reducido el número de linfocitos NK; además esta entidad generalmente se manifiesta en el curso de una infección por el virus de Epstein-Barr que desencadena una linfohistiocitosis hemofagocítica que puede ser causa de muerte.

Un aumento anómalo de IgM con falta de isotipos de cambio hacia IgG o IgA como consecuencia de un defecto de recombinación de cambio de clase puede observarse en los síndromes hiper-IgM, al detectarse defecto de IgA e IgG.

Un cuadro clínico benigno que en ocasiones se confunde con la inmunodeficiencia variable común lo constituye la hipogammaglobulinemia sintomática de la infancia, reflejo de un retraso madurativo y que evoluciona hacia la normalidad.

Tratamiento.

En el momento actual el tratamiento consiste en un tratamiento de reemplazo con inmunoglobulinas IV a intervalos de 1 mes y a dosis de 300-600 mg/Kg. Como alternativa en los pacientes con acceso venoso difícil se ha propuesto con buenos resultados la administración semanal de Ig por vía subcutánea a dosis de 100 mg/Kg.

 Prof. Dr. José Uberos Fernández 

Exploración de la inmunidad en infecciones respiratorias recurrentes

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 2 de Junio de 2009)

Las infecciones recurrentes de las vías aéreas en pediatría son un motivo frecuente de consulta y de intranquilidad para los padres. Estas infecciones sobre todo cuando se desarrollan en un ambiente epidémico son en gran medida de origen viral. Los elementos a tener en cuenta para sospechar un déficit inmunológico e iniciar los estudios pertinentes son fundamentalmente una edad de inicio de los procesos infecciosos por debajo de 6 meses y la presencia de signos asociados como diarrea intensa, candidiasis orofaríngea de repetición o eccema grave. En N. Mahlaoui. Explorations immunitaires chez l'enfant suivi pour infections respiratoires recurrentes. Archives de Pediatrie 14 (Supplement 4):203-207, 2007; se revisan las alteraciones inmunológicas a descartar en las neuropatías infecciosas de repetición.

La inmunidad humoral, inmunidad dependiente de los linfocitos B asegura la inmunidad frente a la mayoría de los organismos infecciosos respiratorios. Los defectos de la inmunidad humoral representan el 60-70% de los defectos inmunitarios primarios. Contrariamente a lo que ocurre en los defectos de inmunidad celular, los defectos de inmunidad humoral debutan de manera tardía al final del primer año de vida, generalmente en el 7 a 9 mes, en virtud a la presencia de IgG materna en los primeros meses de vida del lactante. En estas situaciones existe una susceptibilidad aumentada a la persistencia de infecciones bacterianas capsuladas y a diferencia de lo que ocurren en las deficiencias de inmunidad celular no existe una predisposición aumentada a las infecciones víricas o fúngicas. Desde el aspecto clínico llama la atención la presencia de cadenas ganglionares hipoplásicas con un timo de tamaño normal. La IgA es la primera barrera de defensa a nivel de las mucosas respiratorias o digestivas. El déficit de IgA es el mas frecuente de los defectos inmunitarios con una frecuencia de 1/600; aunque suele ser asintomático, puede manifestarse por la presencia de neumopatías bacterianas asociadas a bronquiectasias. Debe investigarse siempre la existencia de un defecto de subclases de IgG que se traduciría en un defecto inmunitario mas grave. La cuantificación de subclases de IgG no resulta útil hasta una edad mayor a los 18 meses, en estos casos podemos detectar defectos de IgG1, IgG2 e IgG3, los defectos de IgG4 no tienen una repercusión patológica clara en la actualidad. El diagnóstico de un defecto de IgA debe orientar así mismo la búsqueda de defectos inmunitarios mas complejos como un síndrome de ataxia-telangiectasia.

El defecto en la producción de anticuerpos dirigidos frente a los antígenos polisacáridos supone una mayor exposición a las bacterias capsuladas. El diagnóstico de este defecto puede realizarse después de una dosificación de las aloaglutininas de grupo sanguíneo; no obstante, debe tenerse en cuenta que esto no es posible hasta la edad de 2 años, en virtud a un defecto fisiológico de la respuesta a los antígenos polisacáridos.

La hipogammaglobulinemia transitoria del lactante supone un retraso en la maduración del sistema inmunitario que se manifiesta como infecciones de repetición entre las edades de 6 a 24 meses. Las exploraciones inmunológicas a realizar incluyen la cuantificación de anticuerpos específicos dirigidos frente a los antígenos proteicos (tétanos, difteria, ...).

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (enfermedad de Bruton) o autosómica recesiva, representan sendos ejemplos de inmunodeficiencias humorales. Suele observarse la ausencia de ganglios linfáticos palpables, frecuentes en niños sanos en etapas precoces de la vida; las manifestaciones clínicas estan dominadas por la presencia de neuropatías bacterianas y bronquiectasias. Otros procesos frecuentemente asociados incluyen sinusitis crónica, dolor abdominal, diarrea de origen infeccioso (giardiasis), hepatitis virales y meningitis por enterovirus. Las concentraciones de IgA, IgG e IgM son muy inferiores a los niveles para la edad.

El síndrome de hiper IgM es una inmunodeficiencia ligada al cromosoma X (mutación para el receptor de CD40) o autosómica recesiva. Se caracteriza por la ausencia de IgG, IgA e IgE con niveles normales o elevados de IgM. Pueden asociarse una neutropenia, que esta en el origen de una neutropenia transitoria o diversos trastornos de tipo autoinmune. Para su control se precisará la corrección de los niveles de Igs y la profilaxis antibiótica con cotrimoxazol.

En la inmunodeficiencia variable común se pueden observar niveles de Igs descendidos con cifra de linfocitos B circulantes normal. Existe un defecto en la cooperación entre linfocitos B y T, resultando en un trastorno en la maduración de los linfocitos B hacia células plasmáticas. Existe un aumento del riesgo de desarrollar cánceres, en especial linfomas, y enfermedades autoinmunes.

Un defecto de la inmunidad celular debe sospecharse en presencia de toda infección por gérmenes oportunistas como pneumocystis o aspergillus, infección grave por virus del grupo herpes, virus respiratorios (parainfluenza o virus respiratorio sincitial) o adenovirus. Son frecuentes la coexistencia de una diarrea prolongada, el muguet recidivante, la alteración del desarrollo pondoestatural y la presencia de un eccema grave.

Los polimorfonucleares juegan un papel fundamental en la respuesta a las infecciones bacterianas y fúngicas. Las anomalías cuantitativas de los neutrófilos, como el síndrome de Kostman (autosómica recesiva) o las de herencia autosómica dominante. Para su tratamiento se ha propuesto el factor estimulante de colonias y la profilaxis con cotrimoxazol.

La enfermedad granulomatosa crónica puede acompañarse de infecciones pulmonares recidivantes. En su diagnóstico el test de nitroazul de tetrazolio continua siendo de utilidad.

Los defectos de proteínas del complemento son menos frecuentes (<1%). La vía clásica del complemento se explora por la determinación del CH50 que estará disminuido en los casos de defectos de C1 a C9.  Los defectos de C5 a C9 o de properdina se traducen en una susceptibilidad aumentada a las infecciones meningocócicas.

Por ultimo las situaciones asplenia, esporádica o congénita se traducen en un riesgo aumentado de infecciones por bacteria capsuladas (neumococo, H. influenzae tipo B).

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Probióticos: Una nueva línea de tratamiento en dermatitis atópica y alergia

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 6 de Abril de 2006)

Diversas teorías han sugerido que las enfermedades autoinmunes son menos frecuentes en ambientes con menor desarrollo desde el punto de vista sociosanitario. Esta observación no es nueva y data de la década de los 60 en que Leibowitz y cols. describen un aumento de la prevalencia de esclerosis múltiple en aquellos individuos que durante su niñez disfrutaron de una "asistencia sanitaria de alto nivel". De hecho, los datos epidemiológicos sugieren un fuerte incremento de problemas autoinmunes o alérgicos en los países desarrollados en las últimas tres décadas. Igualmente se ha certificado una disminución de las enfermedades infecciosas en estos países como resultado de los tratamientos antibióticos, vacunaciones o simplemente por la mejora de las condiciones higiénico sanitarias. La figura reproducida al pie de la página extraída de la publicación original de J. F. Bach. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N.Engl.J Med 347 (12):911-920, 2002; documenta los hechos a los que nos referimos.

Diversos trabajos como el publicado por Bjorksten B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001;108:516-20; han relacionado el aumento del consumo de antibióticos con el aumento de la prevalencia de asma en niños con base genética de atopia. Los mecanismos de acción propuestos en estos casos han sido, tanto la disminución del número de episodios infecciosos, como la modificación de la flora intestinal. Otros factores, como la contaminación ambiental parecen tener un papel en el asma bronquial; aunque se ha establecido que la contaminación ambiental es un factor importante en el agravamiento de los pacientes asmáticos y en el desarrollo de las crisis de broncoespasmo; sin embargo, no ha podido establecerse hasta el presente que la contaminación ambiental se relacione con un aumento de la incidencia de asma.

Recientemente algunos estudios han comunicado que la administración de lactobacillus no patógenos a la madre gestante y posteriormente a su recién nacido se asocia con una disminución de la incidencia de dermatitis atópica en el niño; de igual forma que la incorporación de estos probióticos en la alimentación del niño mejora las lesiones de dermatitis atópica (Isolauri E, Arvola T, Sutas Y, Moilanen E, Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000;30:1604-10).

Estos hallazgos sin duda deberían hacernos recapacitar sobre varios aspectos:

• Por un lado, las vacunaciones que ejercen efecto inmunoestimulador y por tanto protector frente a las infecciones y como contrapartida a este efecto el posible desarrollo de enfermedades autoinmunes o alérgicas.
• Por otro lado, el potencial efecto beneficioso del tratamiento con antibióticos frente a infecciones en las que el potencial patogénico de la bacteria es dudoso debería ser revisado, habida cuenta de que el tratamiento con antibióticos podría reducir el grado de inmunoestimulación fisiológica inducido por las bacterias comensales.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Inmunoglobulinas intravenosas: Indicaciones y efectos secundarios

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 9 de Julio de 2006)

En L. Lim, E. B. Suhler, and J. R. Smith. Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin.Experiment.Ophthalmol. 34 (4):365-374, 2006; se revisan las indicaciones y principales efectos secundarios descritos en el tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas (IgIV).

Las indicaciones de las inmunoglobulinas intravenosas aporbadas por la FDA Norteamericana incluyen el tratamiento de inmunodeficiencias primarias, enfermedad de Kawasaki, púrpura trombopénica idiopática; así como la profilaxis de infecciones de pacientes con leucemia linfocítica crónica, niños con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, prevención de la reacción de injerto contra huésped, neumonía intersticial y prevención de infecciones en pacientes con transplante alogénico de médula ósea. Sobre la base de resultados favorables en recientes ensayos clínicos estas indicaciones se han ampliado al tratamiento de la enfermedad de Guillain-Barré, polineuropatía inflamatoria desmielinizante, mistenia gravis, dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico, inducción de la remisión en esclerosis múltiple.

En todos estos casos se han propuesto diversos mecanismos de acción para explicar los efectos favorables de la inmunoglobulinas. En el caso de las inmunodeficiencias su efecto es únicamente de reposición de la deficiencia. En los restantes casos su efecto tiene mas que ver con propiedades de inmunomodulación. La IgG de las inmunoglobulinas IV pueden interactuar con varias regiones de los anticuerpos patógenos, formándose dímeros idiotipo-antiidiotipo. El Fc de las IgIV puede bloquear el receptor de Fc de los anticuerpos patógenos.; de esta forma las IgIV actuaría como inhibidores competitivos de los anticuerpos patógenos circulantes y acelerando el catabolismo de las inmunoglobulinas.

El uso de IgIV también altera la cascada de complemento y liberación de citokinas. La región FC de las IgG interactúa con las proteínas del complemento circulantes, previniendo la generación de C3b y los complejos de ataque C5b-C9. Además las IGIV contienen anticuerpos naturales contra citokinas específicas, antagonistas de las citokinas y receptores de las citokinas.

Entre los efectos secundarios descritos con el uso de IgIV se han descrito rash, fiebre, hipotensión, cefalea, nauseas. Mas raramente se han descrito otros efectos entre los que incluye meningitis aséptica, neutropenia, elevación de la creatinina en suero, anemia hemolítica (Coombs positiva) y en pacientes con deficiencia de IgA con anticuerpos frente a la IgA se han descrito reacciones anafilácticas. La hipotensión responde favorablemente al disminuir el ritmo de infusión de IgIV y con el pretratamiento con antihistamínicos. La meningitis aséptica se presenta tras 48 horas después de la infusión, se describe como eosinofílica y habitualmente desaparece espontáneamente.

Prof.Dr. José Uberos Fernández

Células dendríticas y respuesta inmunológica

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 4 de Diciembre de 2007)

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Las células dendríticas son células especializadas en la captura y procesamiento de antígenos in vivo, convirtiendo péptidos y proteínas que son presentados sobre las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y reconocidos por las células T. Las células dendríticas migran a las áreas de los ganglios linfáticos con mayor densidad de células T donde los dos tipos celulares interactúan para lograr la selección clonal. Las células dendríticas reaccionan con un receptor específico del linfocito T, existen billones de linfocitos T con receptores antigénicos diferentes, resultado de la combinación aleatoria de sus moléculas; debido a la selección clonal las células dendriticas pueden modular muchas y diferentes respuestas en los linfocitos T. Una vez seleccionado el antígeno por las células T, tiene lugar una expansión clonal a un ritmo de 2-3 ciclos celulares por día. Los clones de células T también son susceptibles de ser eliminados o bloqueados por acción de las células dendríticas tolerogénicas. R. M. Steinman and J. Banchereau. Taking dendritic cells into medicine. Nature 449 (7161):419-426, 2007; realizan una revisión del estado actual del conocimiento de las células dendríticas como elemento clave en la modulación de la respuesta inmunológica.

Bajo el control de las células dendríticas, los linfocitos Th, tienen capacidad de producir citokinas, interferon-γ para activas macrófagos que combaten una hipotética infección por bacterias facultativas o intracelulares; o interleukinas 4, 5 y 13 que movilizan leucocitos en las infestaciones por helmintos; o interleukina 17 que moviliza fagocitos a la superficie corporal frente a bacilos. Además las células dendríticas pueden inducir en los linfocitos T su transformación en células de memoria.

Las células dendriticas inducen resistencia a una infección, cuando se inyectan antígenos bacterianos en el raton junto con células dendríticas se induce rápidamente inmunidad frente a la infección en cuestión; sin embargo, la ausencia de células dendríticas circulantes, que ocurre por ejemplo en las sepsis bacteriana se asocia con peor pronóstico. Un concepto clave que conviene tener en cuenta es que las células dendrítica maduran de diferentes formas en respuesta a diferentes estímulos antigénicos bacterianos. Los ligandos bacterianos actúan como patrón de reconocimiento de receptores activando complejos de receptores que actúan sinérgicamente activando linfocitos T. Pero las células dendríticas pueden ser de igual forma inhibidas en su maduración por determinados antígenos bacterianos, supondría un mecanismo adaptativo más de la bacteria a los sistemas de resistencia inmunológica de un huésped, es el caso de coxiella, mycoplasma, herpes simple, por citar algunos ejemplos. Conocemos otros mecanismos adaptativos de los microorganismos (yersinia pestis, salmonella typhi)  frente a los sistemas inmunológicos de un huésped como la producción de toxinas que destruyen selectivamente células linfoides y células dendríticas.

Algunos estímulos que inducen maduración de las células dendríticas incluyen: antígenos bacterianos, linfocitos u neutrófilos, citokinas, ligandos endógenos e inmunocomplejos.

Células dendríticas y cáncer.

Algunos tumores a través de la producción de IL-6 like, factor de crecimiento endotelial vascular e IL-10, suprimen a las células dendríticas a través de la señal STAT3, de esta forma se libran de la respuesta inmunitaria que supondría la erradicación del tumor. Aunque este campo de tratamiento esta poco desarrollado hasta el presente, las observaciones derivadas del terreno experimental demuestran que las células dendríticas pueden tener un papel destacado en la prevención y tratamiento del cáncer por varias razones:

• Los tumores tienen multitud de potenciales antígenos que podrían ser presentados por las células dendríticas y desencadenar una respuesta inmunitaria específica.
• Las células dendríticas pueden activar y potenciar las diferentes ramas de respuesta mediad por células como son las células natural killer,  NKT, γδT y αβT, cada una de ellas reconoce diferentes alteraciones en las células tumorales.
• Las células dendríticas generadas in vitro de progenitores sanguíneos, probablemente mantengan su capacidad inmunizante en los pacientes con cáncer.

En la actualidad existen dos tratamientos que utilizan células dendríticas en el tratamiento del cáncer:

1. Las células dendríticas generadas in vitro se mezclan con antígenos tumorales y se inyectan en el torrente sanguíneo, desde aquí las células dendríticas migran a los órganos linfoides del huésped donde desencadenan potentes reacciones inmunológicas frente a las células tumorales. Menos evidencia existe sobre la posibilidad e que las células dendríticas pueden adquirir actividad killer frente a las células tumorales y producir moléculas de granzima y perforina. 
2. Otra posibilidad de tratamiento contempla la posibilidad de movilizar células dendríticas del paciente al tumor y a los ganglios linfáticos. Algunos ensayos realizados en el ratón utilizan células tumorales irradiadas que se inyectan intravenosamente con el objeto de que las células dendríticas capten antígenos tumorales y estimulen la proliferación clonal de linfocitos frente a tales antígenos. 

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Vacunación con BCG y desarrollo de atopia: Papel de la inmunidad innata

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 20 de Noviembre de 2009)

La única posibilidad vacunal existente en la actualidad frente a M. tuberculosis es la BCG. El bacilo de Calmette Guerin es una cepa de M. bovis atenuada que se ha utilizado durante décadas en millones de persones, si bien su efectividad en la protección de la tuberculosis es muy variable entre poblaciones. En los niños vacunados con BCG, algunos autores observaron cierto nivel de protección frente a la dermatitis atópica; dicho efecto  parecía ser mas evidente en regiones con bajo nivel social que en zonas de alta renta o mas desarrolladas; algo similar se ha descrito en lo referente a su efectividad frente a M. tuberculosis. Estos hallazgos podrían sugerir que el efecto de la BCG sobre la respuesta inmune esta influenciado por factores genéticos y/o ambientales. Los receptores de la inmunidad innata (Toll-like o TLR) son los responsables de reconocer determinados antígenos de patógenos y activar la inmunidad adaptativa. M. tuberculosis activa los receptores TLR2, TLR4 y opcionalmente TLR9. Diversos factores genéticos pueden modular la expresión de los receptores TLR; así como, otros factores ambientales como exposición materna al humo del tabaco durante la gestación o exposición del recién nacido a antígenos bacterianos.

El mecanismo por el que la exposición a la BCG protege de la atopia se ha querido explicar por diferentes mecanismos. Se sabe que el sistema inmune neonatal tiene una capacidad limitada para generar respuestas Th1, de las que depende la secreción de IL-12; tan sólo potentes estímulos antigénicos bacterianos pueden estimular la vía Th1, en detrimento de la Th2 de la que dependen los mecanismos de la atopia. También se ha sugerido que la BCG estimula las células dendríticas hacia la secreción de IL10.

El artículo de A. H. van den Biggelaar, S. L. Prescott, M. Roponen, M. A. Nadal-Sims, C. J. Devitt, S. Phuanukoonnon, W. Pomat, M. K. Tulic, D. Lehmann, P. M. Siba, P. C. Richmond, and P. G. Holt. Neonatal innate cytokine responses to BCG controlling T-cell development vary between populations. J Allergy Clin.Immunol. 124 (3):544-50, 550, 2009; identifica profundas diferencias en la respuesta de la inmunidad innata a la BCG de los recién nacidos de indígenas Papua de Nueva Guinea y recién nacidos de la población occidental de Australia. Estos autores observan respuesta de IL10 e IFN-γ mas elevadas recién nacidos de indígenas Papua después de la vacunación con BCG.

En opinión de los autores dos posibles mecanismos podrían explicar el papel alergoprotector de la BCG: por un lado la activación de las respuesta proinflamatorias innatas que estimulan de forma precoz el desarrollo de las respuestas de tipo Th1 en detrimento de las respuestas Th2; esta afirmación podría sustentarse en la circunstancia de que los niveles de IFN-γ tras BCG predicen de forma inversa los niveles de IL5 e IL13 observados a los 3 meses de edad. El segundo mecanismo implica a la IL10; la respuesta de IL10 se relacionaría con la producción de células T reguladoras; este efecto de la BCG sobre la IL-10 se limitaría a aquellos sujetos vacunados durante el periodo neonatal.

No debe perderse de vista que en los entornos donde el recién nacido tiene una alta exposición bacteriana la activación de las respuestas proinflamatorias derivadas del sistema Th1 pueden ser beneficiosas al ayudar a luchar contra patógenos bacterianos comunes. En medios donde la exposición bacteriana no es tan alta, una actividad proinflamatoria mantenida puede ser perjudicial para el recién nacido. En este sentido una actividad de IL10 innata, que como se sabe tiene actividad moduladora antiinflamatoria modularía las respuestas inflamatorias del recién nacido.

Los autores concluyen que la vacunación con BCG puede prevenir alergia en niños de bajo nivel socioeconómico, pero no en los de alto nivel; todo ello como resultado de las diferencias en la respuesta del sistema de inmunidad innata.

Prof. Dr. José Uberos Fernández 

Alergia a antibióticos

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 21 de Abril de 2006)

Las personas infectadas con HIV tienen mayor frecuencia de reacciones alérgicas a antibióticos que los no infectados; entre sus causas se han implicado tanto los bajos niveles de glutation de estos pacientes como un metabolismo alterado del fármaco.

El 30% de los pacientes con fibrosis quística desarrollan alergia auno o mas antibióticos. La ticarcilina, ceftacidima y piperacilina han sido los mas frecuentemente implicados.

Diagnóstico.

Se puede realizar una prueba de prick para detectar IgE específica frente al antibiótico en cuestión; sin embargo, la negatividad de esta prueba no excluye la posibilidad de que la alergia pueda seguir existiendo. De hecho, una prueba negativa indica con bastante seguridad la ausencia de reacciones inmediatas de tipo de la anafilaxia tras la administración de antibióticos; sin embargo, no excluye reacciones no mediadas por IgE. Similares consideraciones pueden hacerse para las determinaciones de IgE específica in vitro (CLA-RAST).

La observación de un test de Coombs positivo puede ser una prueba de que el antibiótico se une a la membrana del hematíe y es la causa de una anemia hemolítica.

La existencia de alergia a antibióticos supone un pequeño incremento de la morbilidad  y un incremento de los costes sanitarios. La piel es el órgano mas frecuentemente afectado, estimándose que el 2.2% de todas los exantemas medicamentosos son producidos por antibióticos. Un sólo medicamento puede desencadenar múltiples reacciones inmunológicas al ser portador de múltiples determinantes antigénicos. Las manifestaciones clínicas de la alergia a antibióticos pueden ser altamente variables, interviniendo factores como el tipo de antibiótico que esta siendo usado, enfermedad de base y el estado inmunológico del paciente. Las manifestaciones mas frecuentes incluyen las manifestaciones máculopapulares de la piel, urticaria y prurito. Estas manifestaciones por lo general se observan desde horas a días o semanas después de iniciar la exposición al antibiótico. Sólo ocasionalmente se pueden observar fiebre, eosinofilia y manifestaciones extracutaneas. Algunos antibióticos ocasionan característicamente afectación de órganos diferentes de la piel, así la combinación de amoxicilina y clavulánico origina característicamente colestasis hepática. Las manifestaciones de alergia del tipo de la anafilaxia son raras y pueden observarse con cualquier tratamiento antibiótico, su frecuencia se estima en 1 caso por cada 5000/10.000 tratamientos antibióticos. La Tabla reproducida seguidamente y extraída del artículo de R. S. Gruchalla and M. Pirmohamed. Clinical practice. Antibiotic allergy. N.Engl.J.Med. 354 (6):601-609, 2006.

En las personas con hipersensibilidad al antibiótico mediada por IgE puede utilizarse la desensibilización frente al antibiótico. El mecanismo por el que se induce desensibilización no esta claro, pero parecen estar implicados mecanismos de desensibilización de los mastocitos frente al antígeno. Consiste en la progresiva administración de dosis crecientes de antibiótico desde dosis iniciales en microgramos hasta llegara a dosis terapéuticas. Las dosis se duplican cada 15 minutos y la administración puede ser oral o IV, aunque la administración oral se asocia con menos reacciones. El paciente de be monitorizarse estrechamente y en caso de aparecer manifestaciones urticariales o broncoespasmo debe administrase medicación específica. En los casos de aparecer reacciones severas debe abortarse el procedimiento.

 Un aspecto particular del tratamiento con antibióticos corresponde a la administración de cefaloposrinas en pacientes alérgicos a penicilina, este aspecto ya fue tratado en su día en Prescripción de cefalosporinas en pacientes alérgicos a penicilina. Revisión de la evidencia. En el caso de los pacientes con alergia a sulfomidas se ha podido establecer que un porcentaje alto de pacientes con alergia a sulfamidas pueden desarrollar alergia a otros de antibióticos diferentes (OR: 2.8; IC 95%: 2.1 a 3.7). Resultados que nos hablan de la posibilidad de que el desarrollo de alergia a una sulfomida o a un antibiótico de otra familia se deba a una predisposición a desarrollar alergia en general.

Las recomendaciones sobre manejo y diagnóstico de la anafilaxia de origen medicamentoso se recogen en P. Lieberman, S. Kemp, J. Oppenheimer, D. Lang, I. Bernstein, and R. Nicklas. The diagnosis and management of anaphylaxis: anupdated practice parameter. J Allergy Clin Immunol. 115:S483-S523, 2005.

Prof. Dr. José Uberos Fernández