Inmunidad innata e infección viral

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 23 de Septiembre de 2008)

Todos los organismos vivos han desarrollado diversos mecanismos para protegerse de la invasión por microorganismos, incluyendo los virus. La producción de anticuerpos neutralizantes, la activación de linfocitos T citotóxicos y células natural-killer (NK) son aspectos esenciales en la respuesta inmunitaria frente a los virus; sin embargo, otras células también poseen mecanismos de defensa frente a las infecciones virales. Los interferones (IFN) de tipo I son las principales citokinas implicadas en la respuesta antiviral, producidas por todas las células nucleadas del huésped, agrupan múltiples isoformas de IFN-α, IFN-β, y otros miembros como IFN-κ, IFN-ε. Por el contrario los interferones de tipo II (IFN-γ) tan sólo se producen en los linfocitos T y células NK. Por último, los interferones de tipo III, recientemente identificados, incluyen el IFN-λ1, IFN-λ2, IFN-λ3. No hace falta decir que cada tipo de IFN tiene diferentes receptores celulares y que a través de ellos se regula la expresión de diferentes genes, fomentando la formación de diferentes proteínas estructurales o induciendo la apoptosis celular. La expresión de los IFN de tipo I esta regulada por un sistema de señalización intracelular que reconoce patrones moleculares específicos de microorganismos, en el caso de los virus, los ácidos nucleicos virales que son reconocidos fundamentalmente por los receptores Toll-like (TLR), los receptores RLR y NLR.

  

Diversos virus se introducen en las células, estimulando la vía de endocitosis; todas las vesículas de endocitosis son inspeccionadas por los receptores endosómicos de inmunidad innata. Los receptores endosómicos TLR incluyen los TLR-3, TLR-7, TLR-8 y TLR-9. Los TLR-7 y TLR-9 se expresan en gran cantidad en las células dendríticas que en respuesta a su estimulación, producen grandes cantidades de IFN de tipo I. Recientemente se ha identificado una proteína del retículo endoplásmico (UNC93B1) que resulta esencial para la circulación de TLR-7 y TLR-9 hacia las vesículas endosómicas. Los TLR-7 reconocen diversos ligandos de virus RNA, por su parte los TLR-3 reconocen ligandos de RNA de doble cadena. Estos mecanismos de señalización los recogen en su trabajo Shohei Koyama, Ken J. Ishii, Cevayir Coban, and Shizuo Akira. Innate immune response to viral infection. Cytokine 2008; In Press, Otros receptores intracelulares como los RLR reconocen patrones específicos de gran variedad de virus incluyendo virus influenza, virus de la encefalitis japonesa y de la familia picornavirus y parece jugar un papel fundamental en el reconocimiento de virus RNA en células dendríticas, fibroblastos y macrófagos. El RNA de doble cadena no debe existir en las células del huésped, que es reconocido como un bioproducto de replicación viral a través de los receptores TLR-3 que activan la secreción de citokinas fundamentalmente IL-12. En contraste con el RNA de doble cadena, en RNA monocatenario existe no sólo en los virus, sino también en las células del huésped; para solucionar este problema el TLR-7 y TLR-8 y los receptores RLR reconocen secuencias de dinucleotidos GU y AU, frecuentes en los RNA monocatenarios de origen viral, como son los virus influenza y el HIV. Los TLR-9 reconocen el DNA no metilado y DNA viral, iespecialmente a través de la secuencia CpG no habitual en las células del huésped.

Además de los TLR endosómicos, los TLR-2 y TLR-4 estan implicados en el reconocimiento de virus en la superficie de la célula activando la producción de mediadores proinflamatorios. Los TLR-2 se ha demostrado que pueden detectar componentes del virus del sarampión, herpesvirus y hepatitis C. Los TLR-4 producen respuesta al contacto con retrovirus y virus respiratorio sincitial.

En el proceso de evolución y adaptación interespecies, los virus han desarrollado mecanismos diversos de inhibición de la respuesta de IFN de tipo I en las células que infectan. Por ejemplo, el virus vaccinia E3L y el virus influenza NS1 poseen proteínas capaces de inhibir la producción de IFN de tipo I.

Estas y otras observaciones plantean la hipótesis de que la respuesta de inmunidad innata del huésped es fundamental para la posterior respuesta de inmunidad adaptativa frente a una infección viral.

Prof. Dr. José Uberos Fernández